Severní část nábřeží se od 80. let 19. století nazývalo Ferdinandovo nábřeží, o jižní části se hovořilo jako o Nábřežní ulici. S přibývající výstavbou v této oblasti a zánikem dřívějších průmyslových podniků a zahrad došlo posléze k propojení obou částí. Obě části jsou chráněny nábřežní zdí, severní se začala stavět v roce 1874, jižní u Palackého mostu až v roce 1903.
Vznosnost a noblesa zdejších domů je dána adekvátní lokalitou, zejména při pohledu z protilehlého vltavského břehu, z novoměstského Masarykova nábřeží. Vedle historismu v podání Josefa Schulze, dále Jana Zeyera nebo Ferdinanda Šamonila, se zde nachází i několik ukázek pozdně secesní architektury. Skvostem a svou jedinečností vynikají tři palácové domy: nárožní činžák profesora pražské Uměleckoprůmyslové školy Richarda Klenky rytíře z Vlastimilu s pozoruhodným motivem „gaudíovských“ komínů na střeše, dále rohový dům od Ladislava Čapka s kuriózní štukovou dekorací na průčelí (například motiv ptáka, držícího plány stavby) a třetí dům architekta Emila Dufka s motivem hrázděného zdiva ve štítech. Všechny stavby mají noblesně řešené vstupy s prostornými vestibuly. Obdobně velkoryse navržené domy najdeme i v ulicích Lesnické nebo na náměstí 14. října.
Na Janáčkově nábřeží bylo na přelomu 19. a 20. století vystavěno mnoho zajímavých činžovních domů, jež přitahovaly celou řadu předních osobností. Dříve zde bydleli osobnosti jakožto historik Josef Pekař, generál Rudolf Medek, architekt Josef Zítek či herečka Nataša Gollová, představitelka kulturní elity Ema Destinová, historik Karel Krejčí, či první ředitel Národního divadla F. A Šubrt. Další v řadě, kdo podlehli kouzlu Janáčkově nábřeží, jsou historik, univerzitní profesor, diplomat a politik Kamil Krofta, malíři Julius Mařák a Viktor Barvitius a avantgardní režisér Jiří Frejka. Jeden z mnoha nádherných nárožních domů byl postaven v roce 1876 –1877 podle návrhu architekta Josefa Lipovského, v roce 1925 byl přestavěn na dům palácového typu podle návrhu rakouského architekta Rudolfa Eislera.